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Die Ansteckung erfolgt von Mensch zu Mensch hauptsächlich durch Blut. In Abhängigkeit von der Viruskonzentration im Blut kann HCV aber auch in anderen Körpersekreten (z.B. Samenflüssigkeit) nachgewiesen werden. Der gemeinsame Gebrauch von Spritzen und Kanülen (needle sharing) bei i. v.-Drogengebrauch ist besonders riskant.
Das sexuelle Übertragungsrisiko ist im Allgemeinen gering, ist aber grundsätzlich möglich.
Über die Plazenta oder durch Blutkontakt während des Geburtsvorgangs kann es zu einer Übertragung von HCV von der Mutter auf das Kind kommen.
Die Ansteckungsfähigkeit besteht bei akut oder chronisch Erkrankten, solange Hepatitis C-Viren im Blut nachgewiesen werden und ist unabhängig von den Krankheitszeichen.